核准日期：2021年05月19日

修改日期：2021年06月11日

利伐沙班片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

警示语

A.提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高：

提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。为降低这种风险，如因病理性出血或已完成治疗之外的原因必须提前停用利伐沙班时，需考虑给予另一种抗凝剂。

B.脊柱/硬膜外血肿：

在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺时接受利伐沙班治疗的患者中发生过脊柱/硬膜外血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险。可能使这些患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素包括：使用留置导管；同时使用影响止血的其他药物，例如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、血小板抑制剂、其他抗凝剂；创伤性或反复的硬膜外或脊椎穿刺史；脊柱畸形或脊柱手术史。利伐沙班给药与椎管内手术的最佳间隔时间尚不清楚（参见[注意事项]及[不良反应]）。

需对患者进行密切观察，以发现神经功能损伤的体征及症状。如果发现神经功能损伤，必须进行紧急治疗。对于已经或即将接受抗凝治疗以预防血栓的患者，在进行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前应进行获益与风险评估（参见[注意事项]脊椎穿刺/硬膜外麻醉）。

【药品名称】

通用名称：利伐沙班片

英文名称：Rivaroxaban Tablets

汉语拼音：Lifashaban Pian

【成份】

主要成份：利伐沙班

化学名称：

5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺

化学结构式：

分子式：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S

分子量：435.89

【性状】

10mg：本品为红色薄膜衣片，除去包衣后呈白色片。

15mg：本品为红色薄膜衣片，除去包衣后呈白色片。

20mg：本品为红色薄膜衣片，除去包衣后呈白色片。

【适应症】

用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。

用于治疗成人深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）；在完成至少6个月初始治疗后DVT和/或PE复发风险持续存在的患者中，用于降低DVT和/或PE复发的风险。（血流动力学不稳定PE患者参见[注意事项]）

用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和体循环栓塞的风险。

在使用华法林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及体循环栓塞风险方面相对有效性的数据有限。

【规格】

（1）10mg；（2）15mg；（3）20mg

【用法用量】

利伐沙班给药方式：

口服。

利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。

利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。

预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成：

推荐剂量为口服利伐沙班10 mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6~10小时之间。

对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天。

对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天。

如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服药一次。

治疗DVT和PE，降低DVT和PE复发的风险

急性DVT或PE的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次；在初始治疗期后，后续治疗的推荐剂量为20mg每日一次口服，大约在每天的相同时间给药。由重大的一过性危险因素（如：近期大手术或创伤）引起DVT或PE的患者，应考虑短期治疗（至少3个月）。由重大的一过性危险因素之外的其他原因引起DVT或PE的患者、无诱因的DVT或PE患者、或有复发性DVT或PE史的患者，应考虑给予较长时间的治疗。

对于完成至少6个月标准抗凝治疗后持续存在DVT和/或PE风险的患者，为降低DVT和/或PE复发风险，推荐利伐沙班10mg每日一次口服。对于DVT或PE复发风险高的患者（例如有复杂并发症的患者，或接受利伐沙班10mg每日一次但出现DVT或PE复发的患者），应考虑利伐沙班20 mg每日一次。

在谨慎评估治疗获益与出血风险之后，应根据个体情况确定治疗持续时间和选择剂量（参见[注意事项]）。如表1所示。

表1. 利伐沙班片用于DVT和PE的给药方案

如果在15mg每日两次治疗期间（第1 - 21天）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，以确保每日服用30mg利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片15mg片剂。之后，应依照用药建议继续接受常规的15mg每日两次给药。

如果在20mg每日一次治疗期间发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日依照推荐剂量继续接受每日一次给药。避免为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。

用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险

推荐剂量是20mg每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量，对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次。

在利伐沙班预防卒中和体循环栓塞的获益大于出血风险的情况下，应接受长期治疗（参见[注意事项]）。

如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。

因手术及其他干预治疗而停药

如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗，则必须在干预前的至少24小时停止使用利伐沙班，以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药24小时后时，必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂。

给药选择

对于不能整片吞服的患者，可在服药前将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即进食。

通过鼻胃管(NG)或胃饲管给药：当确定胃管在胃内的位置后，也可将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与50mL水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15mg 或20mg片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。

压碎的10mg、15 mg或20 mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至PVC或硅胶鼻胃管。

从维生素K拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班

对降低卒中和体循环栓塞风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值(INR)≤3.0时，开始利伐沙班治疗。

对治疗DVT和PE，降低DVT和PE复发风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤2.5时，开始利伐沙班治疗。

将患者接受的治疗从VKA转换为利伐沙班时，INR值会出现假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，因此，不建议使用INR来评价利伐沙班的抗凝活性。

从利伐沙班转换为维生素K拮抗剂（VKA）

利伐沙班转换为VKA期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进INR升高。

对于从利伐沙班转换为VKA的患者，应联用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0。在转换期的前两天，应使用VKA的标准起始剂量，随后根据INR检查结果调整VKA的给药剂量。患者联用利伐沙班与VKA时，检测INR应在利伐沙班给药24小时后，下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后，至少在末次给药24小时后，可检测到可靠的INR值。

从非口服抗凝剂转换为利伐沙班

对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素），应在下一次预定给药时停用非口服抗凝剂，并于0～2小时前开始服用利伐沙班，持续给药的（例如普通肝素静脉给药），应在停药时开始服用利伐沙班。

从利伐沙班转换为非口服抗凝剂

停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间时给予首剂非口服抗凝剂。

特殊人群

肾功能损害的患者

轻度肾功能损害(肌酐清除率CrCl：50-80mL/min)的患者，无需调整利伐沙班剂量。

中度（肌酐清除率30 - 49mL/min）或重度肾功能损害（肌酐清除率15–29 mL/min）患者，推荐如下使用：

- 对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时，中度肾功能损害（肌酐清除率30 - 49mL/min）者无需调整剂量。避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班。

-用于治疗DVT和PE，降低DVT和PE复发的风险时：对于中度肾功能损害（肌酐清除率30 - 49mL/min）患者，前三周，患者应接受15 mg每日两次。此后，当推荐剂量为20mg每日一次时，如果评估得出患者的出血风险超过DVT及PE复发的风险，必须考虑将剂量从20mg每日一次，降为15mg每日一次。使用15mg的建议基于PK模型，尚无临床研究。当推荐剂量为10mg每日一次时，不需要调整推荐剂量。在CrCl＜30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。

-用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和体循环栓塞风险时，推荐剂量为15mg每日一次。肌酐清除率<15mL/min的患者避免使用利伐沙班。

肝功能损害的患者

有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B级和C级的肝硬化患者，禁用利伐沙班。

性别

无需调整剂量。

接受心脏复律的非瓣膜性房颤成年患者

需要心脏复律的患者可以开始或继续服用利伐沙班。

对于既往未使用过抗凝剂治疗且接受经食道超声心动图（TEE）引导下的心脏复律治疗的患者，应至少在心脏复律前4小时开始服用利伐沙班，以保证充分抗凝。对于所有患者，在进行心脏复律之前应确认患者已经预先服用利伐沙班。对接受心脏复律的患者，在决定何时启动抗凝治疗及抗凝治疗的持续时间时，应考虑已有的指南推荐。

【不良反应】

以下不良反应同时在本说明书的其他章节讨论：

在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高（参见[警示语]及[注意事项]）

出血风险（参见[注意事项]）

脊柱/硬膜外血肿（参见[警示语]及[注意事项]）

临床试验

由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

在针对已获批的适应症的临床开发期间，有18560名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服，每日一次治疗，平均持续19个月（5558名持续12个月以及2512名持续24个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及体循环栓塞风险的患者（ROCKET AF）；6962名接受利伐沙班15mg口服，每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次（EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE），或接受10mg或20mg口服，每日一次（EINSTEIN Extension、Einstein Choice）以治疗DVT和PE，并降低DVT和/或PE复发风险的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后DVT的患者（RECORD 1-3）。

出血：

使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血（参见[注意事项]）。

用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险

在ROCKET AF试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组4.3%、华法林组3.1%。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表2显示了在ROCKET AF研究中经历各种类型出血事件的患者人数。

表2：在ROCKET AF*研究中的出血事件-治疗期加2天

缩略语：HR＝风险比，CI＝置信区间，CRNM＝具有临床意义的非重大。